Хронический гепатит В

Вернуться к вопросам

Хронический гепатит В – хроническое некровоспалительное заболевание печени той или иной степени выраженности, развивающееся при инфицировании вирусом гепатита В, длящемся более 6 мес.

Согласно МКБ-10 он регистрируется под кодами:

B 18.1 – «Хронический гепатит В без дельта-агента».
B 18.0 – «Хронический гепатит В с дельта-агентом».

Приблизительно треть населения Земли имеет маркёры перенесенной HBV-инфекции и около 350 млн человек – маркёры текущей хронической HBV-инфекции, характеризующейся широким спектром клинических вариантов и исходов заболевания – от неактивного носительства HBV с низким уровнем виремии до хронического гепатита В с выраженной активностью и возможностью перехода в ЦП и ГЦК.

От неблагоприятных исходов хронического гепатита В (цирроза и ГЦК) ежегодно в мире погибает около 1 млн человек. Конечные стадии прогрессирующего ХГВ являются причиной 5–10% ежегодно выполняемых трансплантаций печени.

Естественное течение хронической HBV-инфекции

Исследования по длительному наблюдению естественного течения хронического гепатита В показали, что после установления диагноза кумулятивная частота развития ЦП в течение ближайших 5 лет составляет от 8 до 20%, его декомпенсации в последующие 5 лет – 20%, а вероятность выживаемости больного компенсированным циррозом в течение 5 лет – 80–86%.

У пациентов с декомпенсированным ЦП прогноз выживаемости в течение 5 лет крайне неблагоприятен (14–35%). Ежегодная заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой у больных с установленным диагнозом цирроза в исходе ХГВ составляет 2–5% и различается в ряде географических регионов.

Течение и исходы заболевания печени, вызванного вирусом гепатита В, во многом определены взаимоотношениями иммунной системы организма человека и вируса. В ходе естественного течения хронической HBV-инфекции выделяют несколько фаз, не обязательно последовательно сменяющих друг друга. Фазы заболевания характеризуются

присутствием или отсутствием в крови больного HBeAg (HBe-позитивный и HBe-негативный варианты ХГВ),
степенью активности АлАТ и уровнем виремии,
гистологической картиной заболевания –
- фаза иммунной толерантности,
- иммуноактивная фаза,
- состояние неактивного носительства
- фаза реактивации.

Фаза иммунной толерантности, регистрируемая, как правило, у молодых, инфицированных в детстве людей и длящаяся в среднем до 20–30-летнего возраста, переходит в иммуноактивную фазу хронического HBe-позитивного гепатита, который, в свою очередь, может развиваться по трем сценариям.

Первый – спонтанная сероконверсия, регистрируемая у 25–50% пациентов в возрасте до 40 лет, и переход течения заболевания в фазу неактивного носительства HBsAg.
Второй – продолжающееся течение хронического HBe-позитивного гепатита В с высоким риском развития ЦП.
Третий – трансформация HBe-позитивного гепатита в HBe-негативный хронический гепатит вследствие развития мутаций в зоне core HBV, последующего прекращения продукции «классического HBeAg», постепенного увеличения в популяции мутантных форм HBV с дальнейшим полным преобладанием данного варианта вируса.
При динамическом тестировании уровень виремии колеблется в пределах 10⁴–10¹⁰ копий/мл (200 МЕ/мл – 200 000 МЕ/мл), в печени продолжается активный воспалительный процесс.

Соответственно фазам течения хронической HBV-инфекции диагноз у пациента формулируется в конкретный момент времени, однако необходимо учитывать, что одна фаза заболевания может переходить в другую.

В течении ХГВ возможно как спонтанное, так и обусловленное лечением прекращение продукции HBeAg и вслед за этим стойко регистрируемое наличие антител к HBeAg (анти-HBe), что диагностируется как «сероконверсия по HBeAg».

Спонтанная или обусловленная лечением сероконверсия по HBeAg обычно приводит:

к снижению уровня ДНК HBV до минимальных значений или даже до неопределяемого уровня (<60 МЕ/мл или <300 копий/мл) – как у лиц, находившихся в иммунотолерантной фазе, так и у больных ХГВ;
к нормализации активности АлАТ и АсАТ;
к значительному улучшению показателей гистологии ткани печени (если пациент находился в иммуноактивной фазе HBe-позитивного гепатита В).

Спонтанное прекращение активной репликации вируса, сопровождающееся сероконверсией по HBeAg, происходит с частотой 5–20% в год, преимущественно у людей до 30 лет. Сочетание двух факторов (уменьшение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня, а также снижение активности гепатита до минимальной) позволяет считать пациента неактивным носителем HBsAg.

Исчезновение HBsAg и сероконверсия с наличием анти-HBs в крови может происходить спонтанно в 1–3% случаев в год, как правило, после нескольких лет постоянно отрицательного теста на наличие ДНК HBV в крови.

Под воздействием иммуносупрессии пациент из статуса неактивного носительства может перейти в фазу реактивации HBV-инфекции и в этом случае вновь будет диагностирован хронический HBe-негативный гепатит В с высоким уровнем виремии, повышенной активностью АлАТ и гистологически подтвержденным активным гепатитом. В отдельных случаях возможна реверсия анти-HBe/HBeAg и диагноз у больного будет вновь формулироваться как HBe-позитивный гепатит В.

В табл. 4 представлены опорные лабораторные и морфологические характеристики, позволяющие диагностировать фазу течения хронической HBVинфекции и вариант хронического гепатита В.

Таблица 4 Лабораторные показатели и морфологическая характеристика хронической HBV-инфекции в зависимости от фазы течения заболевания и HBe-статуса пациента

Лабораторная диагностика хронического гепатита В

Скрининговым маркёром текущей инфекции, вызванной вирусом гепатита В, является поверхностный антиген вируса (HBsAg). Для его выявления в сыворотке крови применяют тест-системы на основе иммуноферментного или иммунофлюоресцентного анализа (ИФА), имеющие регистрационные удостоверения Росздравнадзора. К использованию рекомендуются тест-системы, имеющие аналитическую чувствительность не ниже 0,1 нг/мл.

Другие антигены HBV и антитела к ним определяют методом ИФА.

Разработаны и внедрены в клиническую практику надежные молекулярно-биологические методы, в частности - метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющая выявить ДНК HBV в крови, ткани печени и других тканях организма.

Наличие ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови, лимфоцитах, клетках печени указывает на репликацию HBV, являясь иногда единственным маркёром в случае ее особой формы – скрытой HBV-инфекции.

Индикация ДНК HBV позволяет также диагностировать гепатит, вызванный мутантными штаммами HBV, при которых не обнаруживаются другие маркёры – НВе-антиген, HBs-антиген и т. д.

Исследование крови на выявление антигенов и антител в сочетании с молекулярно-генетическими методами в динамике болезни позволяет не только констатировать наличие НВV-инфекции, но и

дифференцировать острую инфекцию (HBsAg в сочетании с анти-НВс IgM) от хронической (HBsAg в сочетании с анти-НВс IgG),
судить о выздоровлении и сформировавшемся протективном иммунитете (анти-HBs более 10 ME/л),
регистрировать сероконверсию (HBeAg/анти-HBe),
выявить виремию (наличие ДНК HBV в крови) и оценить ее количественным методом,
определить форму хронического гепатита В (НВе-негативный или НВе-позитивный),
судить об эффективности проводимой терапии.

Стандартизация количественных методов определения ДНК HBV в сыворотке крови привела к появлению Международных единиц (МЕ). МЕ не отражают истинного количества вирусных частиц (копий ДНК) в образце плазмы крови; в зависимости от используемой тест-системы 1 МЕ/мл соответствует различному содержанию вирусных частиц (2–7 копий/мл).

Если соотношение копии/МЕ для тест-системы не определено, для ориентировочного пересчета принято использовать усредненный коэффициент, равный 5 (1 МЕ = 5 копий вирусной ДНК). Таким образом, 100 000 копий/мл (10⁵ копий/мл) равняются приблизительно 20 000 МЕ/мл (2х10⁴ МЕ/мл).

На современном этапе для выявления ДНК HBV в крови наиболее перспективным является использование тест-систем на основе ПЦР с детекцией сигнала в режиме реального времени (Real-time PCR). Такие тест-системы, как правило, обладают оптимальными аналитическими характеристиками: наиболее широким линейным диапазоном измерений (для количественной оценки вирусной нагрузки) от 10–100 МЕ/мл до 10⁸–10¹⁰ МЕ/мл, высокой аналитической чувствительностью (10–100 МЕ/мл) и специфичностью.

Морфологическая (гистологическая) диагностика хронического гепатита В

Пункционная биопсия печени (ПБП)

Показанием к ПБП у больного хроническим гепатитом В служит определяемый уровень виремии HBV, наличие в крови РНК HDV (ХГВ с дельта-агентом) и РНК HCV (хронический микстгепатит: В + С или В + С + D). Биопсия проводится для уточнения диагноза (степени активности гепатита и стадии фиброза), определения показаний к лечению.

Активность воспалительного процесса и выраженность фиброза – две основные гистологические характеристики, которые учитываются при принятии решения о необходимости противовирусного лечения у больного ХГВ.

С точки зрения морфологии «неактивное носительство HBsAg» можно определить как персистирующую HBV-инфекцию с минимально выраженным воспалительно-некротическим процессом в печени и отсутствием фиброза, «хронический гепатит» – как некровоспалительный процесс выше минимальной активности с формированием той или иной стадии фиброза и «цирроз печени» – как 4-ю стадию фиброза.

И степень активности, и стадия гепатита исследуются по трем основным системам полуколичественной оценки – METAVIR, Knodell, Ishak (табл. 5 и 6)..

Таблица 5 Морфологическая диагностика степени некровоспалительной активности гепатита

*Показание к лечению при ХГВ.

Таблица 6 Морфологическая диагностика стадии фиброза ткани печени

* Показание к лечению при .
** Показание к лечению при ХГВ или ХГС.

При отсутствии возможности выполнения ПБП точный диагноз и показания к назначению специфической терапии устанавливаются с учетом данных комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования – уровня активности АлАТ, количества тромбоцитов крови, показателей белкового спектра, УЗИ печени, результатов неинвазивных методов исследования фиброза, а также уровня ДНК HBV в крови (уровня вирусной нагрузки).

Диагностические критерии различных форм хронической HBV-инфекции

К диагностическим критериям относят.

биохимические показатели крови (уровень активности АлАТ, АсАТ и др.);
результаты определения ДНК HBV в крови (с помощью ПЦР качественным и количественным методом);
результаты морфологического исследования биоптата печени.

Бессимптомное носительство HBsAg:

персистенция HBsAg в течение 6 мес и более при отсутствии серологических маркёров репликации HBV в крови (HBeAg, анти-HBcore IgM), нормальные показатели АлАТ и АсАТ.
отсутствие гистологических изменений в печени или картина хронического гепатита с минимальной некровоспалительной активностью – индекс гистологической активности (ИГА) 0–3.
неопределяемый уровень ДНК HBV в крови (качественный анализ ПЦР).

Хронический гепатит В:

уровень АлАТ больше нормы или волнообразно повышенный;
вирусная нагрузка от 10⁴ копий/мл (2000 МЕ/мл) и выше;
мофологические изменения в печени (ИГА равен 4 и более баллам по Knodell).

Цирроз печени в исходе ХГВ:

признаки портальной гипертензии, что подтверждено данными ультразвукового исследования (УЗИ) – расширение портальной или селезеночной вены и эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) – варикозное расширение вен пищевода (ВРВП);
клинико-лабораторные симптомы (внепеченочные знаки, асцит, тромбоцитопения, коэффициент де Ритиса (АсАТ/АлАТ) > 1 и т. д.);
морфологическая характеристика биоптата печени (фиброз 4-й стадии).

Лабораторный и инструментальный мониторинг

Неактивные носители HBsAg

Неактивные носители HBsAg не нуждаются в противовирусной терапии вследствие минимального поражения печени. Целью лабораторного мониторинга являются контроль за уровнем виремии, активностью АлАТ и скрининг на наличие маркёров опухолевого роста (альфа-фетопротеина), что позволяет контролировать течение хронической HBV-инфекции.

Хронический гепатит В

Больные ХГВ нуждаются в противовирусной терапии при определенном сочетании лабораторных показателей и результатов морфологического исследования биоптата печени. Целью мониторинга лабораторных показателей и результатов инструментального обследования являются выявление среди больных гепатитом В кандидатов для лечения и оценка эффективности и безопасности последнего, если оно назначено.

Цирроз печени в исходе хронического гепатита В

Все больные циррозом в исходе ХГВ нуждаются в противовирусной терапии, а при наличии декомпенсированного ЦП – в трансплантации печени. Целью мониторинга лабораторных показателей и результатов инструментального обследования являются оценка эффективности лечения, выявление кандидатов для трансплантации печени, скрининг ГЦК. Рекомендуемые диагностические тесты и кратность обследования пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В приведены в табл. 7.

Таблица 7 Тесты и кратность выполнения исследований у больных с хронической инфекцией вирусом гепатита В

Лабораторный мониторинг у особых групп пациентов с наличием хронической HBVинфекции

При ведении больных хроническим гепатитом В с дельта-агентом целью мониторинга лабораторных показателей являются выявление показаний к лечению (наличие РНК HDV в крови), оценка эффективности и безопасности противовирусной терапии, скрининг ГЦК. При ведении больных хроническим гепатитом В с наличием маркёров HCV-инфекции или хроническим гепатитом В с дельта-агентом мониторинг проводился с целью определения показаний к лечению (наличие в крови РНК HDV, РНК HCV) и оценки эффективности и безопасности противовирусной терапии. Рекомендуемые диагностические тесты и кратность лабораторного и инструментального обследования больных хроническим гепатитом В с дельта-агентом и больных хроническим гепатитом смешанной этиологии (В + С или В + С + D) приведены в табл. 8.

Таблица 8 Тесты и кратность выполнения исследований у больных ХГВ с дельта-агентами и при смешанной этиологии заболевания