Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация)
Вернуться к вопросам
Болезнь Вильсона-Коновалова
(синоним: гепатолентикулярная дегенерация) - это редкое
наследственное нарушение обмена меди в организме, при котором медь
накапливается во внутренних органах (например, в печени, головном мозге),
что приводит к патологическим изменениям в них и нарушениям функции. У
пациентов с этим заболеванием развиваются цирроз печени, появляются
нарушения со стороны нервной системы. По краям роговицы глаз образуются
желто-коричневые кольца (кольцо Кайзера-Флейшера) за счет отложения меди.
- Что надо знать о болезни Вильсона-Коновалова?
Болезнь Вильсона-Коновалова встречается
одинаково часто как у мужчин, так и у женщин. В последние годы
наблюдается тенденция к увеличению числа диагностируемых случаев.
Распространенность заболевания в среднем составляет 30 случаев на 1
млн. человек.
Высокая заболеваемость отмечается в
регионах, где существуют близкородственные браки (Иран, Йемен,
Ирландия), а также в Японии и на острове Сардиния. Так, в Японии
болезнь Вильсона-Коновалова диагностируется с частотой 1:30 тыс.;
для сравнения в Австралии - 1:100 тыс. населения.
Болезнь Вильсона-Коновалова является
причиной 15-20% всех заболеваний печени у детей.
У пациентов с болезнью
Вильсона-Коновалова по мере прогрессирования заболевания развивается
цирроз печени , появляются нарушения со стороны нервной системы. По
краям роговицы глаз образуются желто-коричневые (иногда зеленоватые)
кольца (кольца Кайзера-Флейшера) за счет отложений меди.
Нарушения обмена меди в организме
вызваны наличием у пациентов дефектного (патологического) гена.
Передача такого гена от родителей к детям осуществляется
аутосомно-рецессивно. То есть, если у обоих родителей нет таких
генов, то у их детей болезни Вильсона-Коновалова не будет. Если у
обоих родителей есть дефектный ген, то при каждой новой беременности
вероятность рождения ребенка с этим заболеванием составляет 25%. При
этом в 50% случаев могут рождаться дети-носители дефектного гена, но
без признаков заболевания, и в 25% случаев - здоровый ребенок без
дефектного гена.
Диагноз заболевания устанавливается с
учетом проявлений болезни, на основании результатов лабораторных
анализов, подтверждающих наличие нарушения метаболизма меди в
организме, данных визуализирующих методов (УЗИ, КТ и МРТ ).
В ткани печени можно обнаружить
повышенное содержание меди. Пациенту и его ближайшим родственникам
проводится генетическое тестирование.
Без лечения болезнь Вильсона-Коновалова
приводит к смерти пациента (примерно в возрасте 30 лет) в результате
печеночной, почечной недостаточности. Печеночная недостаточность
может протекать молниеносно.
Лечение направлено на ограничение
поступления меди в организм и уменьшение его содержания за счет
приверженности определенной диете и назначения выводящих медь
(хелирующих) препаратов ( D-пеницилламина ( Купренил ), триентина).
- Почему возникает болезнь Вильсона-Коновалова?
Впервые болезнь Вильсона-Коновалова
упоминается в 1883 г. немецкими врачами C. Westphal и A. Strumpell.
В дальнейшем более полно были изучены проявления этого заболевания,
способы его лечения, а в 1985 г. был выявлен дефект (мутация) в гене
(ATP7B), ответственном за развитие болезни Вильсона-Коновалова. Этот
ген расположен на 13 хромосоме. Он кодирует белок (транспортирующий
медь АТФ-азный протеин Р-типа), который участвует в процессе
транспорта ионов меди в организме. Медь - важный микроэлемент, так
как он входит в состав целого ряда ферментов. Но избыток меди
приводит к повреждению клеток.
В настоящее время известно более 200
мутаций гена, которые приводят к нарушениям выведения меди с желчью
и к накоплению этого микроэлемента сначала в печени, а затем и в
других органах и тканях (головном мозге, почках, сердце,
костно-суставной системе). В результате возникает токсическое
поражение этих органов и нарушение их функций.
- Кто может заболеть болезнью Вильсона-Коновалова?
Болезнь Вильсона-Коновалова - редкое
наследственное заболевание, проявляющееся преимущественно в молодом
возрасте.
Нарушения обмена меди в организме
вызваны наличием у пациентов дефектного (патологического) гена
(ATP7B), который был обнаружен в 1985 г. Передача такого гена от
родителей к детям осуществляется аутосомно-рецессивно.
То есть, если у обоих родителей нет
таких генов, то у их детей болезни Вильсона-Коновалова не будет.
Если у обоих родителей есть дефектный ген, то при каждой новой
беременности вероятность рождения ребенка с этим заболеванием
составляет 25%. При этом в 50% случаев могут рождаться дети-носители
дефектного гена, но без признаков заболевания, и в 25% случаев -
здоровый ребенок без дефектного гена.
Таким образом, заболевание возникает в
результате передачи дефектного гена от родителей-носителей к детям.
- Как развивается болезнь Вильсона-Коновалова?
В возникновении болезни
Вильсона-Коновалова основную роль играет нарушение баланса между
количествами поступающей с пищей и выводящейся из организма меди.
- Обмен меди в организме
Содержание меди в обычном
пищевом рационе составляет 2-5 мг в день. К продуктам с
высоким содержанием меди относятся: баранина, свинина, мясо
фазана, уток, гусей; кальмары, семга; субпродукты (печень,
почки, сердце); морепродукты (устрицы, креветки, крабы,
лобстер, морские гребешки, мидии); соевые продукты, орехи,
грибы, сухофрукты (изюм, финики, чернослив), некоторые
фрукты (авокадо), фасоль, горох, чечевица, пшено, ячмень,
ржаной хлеб, свежий картофель, молочный шоколад, какао,
минеральная вода.
В кишечнике часть меди (около
75%), не всасываясь, выводится с калом, а другая часть
(25%), связанная с белками и аминокислотами, поступает в
кровоток и оттуда - в печень. Небольшая часть меди (<50
мкг/сут), минуя печень, выводится почками.
В клетках печени медь входит в
состав специфических ферментов. Транспорт меди
осуществляется с помощью белка церулоплазмина, который
продуцируется в печени. Включение меди в церулоплазмин
происходит при участии транспортирующего медь белка, который
кодируется геном ATP7B.
Структура белка церулоплазмина.
В результате с желчью выводится
примерно 80% всей поступившей в печень меди. В желчи медь
связана с крупномолекулярными белками, благодаря чему она не
всасывается повторно в кишечнике.
Таким образом, в организме
поддерживается баланс меди: количества поступающей и
выделяемой меди примерно одинаковы.
У пациентов с болезнью
Вильсона-Коновалова процесс всасывания меди в кишечнике не нарушен,
но значительное снижена активность процесса выведения меди с желчью,
что приводит к накоплению этого микроэлемента в клетках печени
(гепатоцитах). Это происходит из-за недостаточности или полного
отсутствия белка (АТФазный протеин Р-типа), который осуществляет
транспорт меди. Количество этого белка в организме регулируется
геном, дефекты (мутации) в котором и приводят к развитию болезни
Вильсона-Коновалова.
Ухудшение процесса выведения меди с
желчью при болезни Вильсона-Коновалова приводит к ее избыточному
накоплению в организме.
Первоначально медь откладывается в
печени, поэтому заболевание чаще всего манифестирует с появления
симптомов поражения именно этого органа (в 42% случаев). Как
правило, у больных это происходит в возрасте 8-16 лет (иногда
раньше), хотя уже с рождения у пациентов с болезнью
Вильсона-Коновалова могут повышаться уровни печеночных ферментов.
Содержание меди в ткани печени, в норме составляющая 20-50 мкг/1 г
сухой ткани, у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова может
достигать 3000 мкг/г задолго до возникновения проявлений
заболевания. В дальнейшем у пациентов развивается цирроз печени.
После того, как печень насыщается
медью, что в некоторых случаях происходит бессимптомно, накопление
меди происходит в других органах и системах, прежде всего в
определенных структурах головного мозга (хвостатом ядре, скорлупе,
бледном шаре), в которых содержание меди увеличивается в 50 и более
раз по сравнению с нормой. Это приводит к возникновению
нейропсихических нарушений, которые чаще всего наблюдаются во втором
и третьем десятилетиях жизни.
Отложение меди по краю роговицы глаза
приводит к образованию пигментации желто-коричневого (иногда
зеленоватого) цвета. Это кольцо Кайзера-Флейшера. Медь также
вызывает повреждение тканей почек, сердца, суставов.
Кольцо Кайзера-Флейшера у пациента с болезнью Вильсона-Коновалова..
- Как проявляется болезнь Вильсона-Коновалова?
В течении болезни Вильсона-Коновалова
можно выделить две стадии:
В соответствии с признаками заболевания
можно выделить три его формы: болезнь Вильсона-Коновалова,
протекающая с поражением печени; нервной системы и смешанная форма.
Болезнь Вильсона-Коновалова может
протекать остро и хронически.
Примерно у 25% пациентов заболевание
начинается внезапно, с появления желтухи, повышения температуры
тела; возникновения слабости, расстройств аппетита. Иногда
развивается тяжелое нарушение функции печени (печеночная
недостаточность), которая может иметь молниеносное течение. В
большинстве случаев болезнь заканчивается смертельным исходом,
несмотря на лечение.
При хроническом течении проявления
заболевания развиваются медленно. Признаки болезни появляются в
возрасте 8-16 лет (хотя у пациентов практически с рождения в крови
отмечаются повышенные уровни печеночных ферментов). У детей до 5 лет
проявления болезни Вильсона-Коновалова могут отсутствовать.
В детском возрасте болезнь
Вильсона-Коновалова начинается с поражения печени (в 42% случаев). В
дальнейшем возникают цирроз печени ,
печеночная недостаточность.
Цирроз печени развивается и
прогрессирует медленно. У пациентов с циррозами печени наблюдаются
носовые кровотечения, слабость, повышенная утомляемость, снижение
работоспособности и аппетита, вздутие живота, неустойчивость стула,
тупая боль в правой половине живота, быстрое насыщение при еде с
чувством переполнения желудка, кожный зуд, повышение температуры
тела.
У пациентов с циррозом печени
наблюдаются также: желтушность кожных покровов, склер глаз и видимых
слизистых оболочек, ладонная эритема (покраснение ладоней), обилие
мелких нитевидных подкожных сосудов на лице (телеангиэктазии) и теле
(«сосудистые звездочки»), кожный зуд; деформация концевых фаланг
пальцев по типу «барабанных палочек», ногтей - по типу «часовых
стекол». В большинстве случаев у больных увеличена печень.
После развития портальной гипертензии
(повышение давления в печеночных венах) и асцита (накопление
свободной жидкости в брюшной полости) выявляются расширенные
подкожные вены на передней брюшной стенке («голова медузы»);
появляются отеки голеней, возникают желудочно-кишечные кровотечения.
Возникновение при болезни
Вильсона-Коновалова нарушений со стороны нервной системы связано с
окончанием процесса насыщения печени медью и началом накопления
этого микроэлемента в головном мозге. Признаки поражения нервной
системы появляются только к 19-20 годам. К ним относятся:
«маскообразное» лицо, повышенное слюноотделение; расстройства речи,
координации движений, походки; дрожание конечностей (тремор),
неспособность больных выполнять мелкие движения; у больных возникают
непроизвольные червеобразные движения пальцев рук, ног (атетоз).
Пациенты становятся агрессивными; у них появляются различные страхи,
истерические реакции. Интеллект, как правило, сохранен.
Характерным для болезни
Вильсона-Коновалова признаком является формирование
желто-коричневого кольца по краю роговицы глаза (кольцо
Кайзера-Флейшера). Иногда это кольцо может иметь зеленоватый
оттенок. Острота зрения у пациентов с кольцом Кайзера-Флейшера не
снижается. Часто его может рассмотреть только офтальмолог с помощью
специальных приспособлений.
При болезни Вильсона-Коновалова
поражаются также другие органы и системы органов организма человека:
- Почки - возникают отеки голеней; появляются камни в почках.
- Кожа - возникают голубые лунки вокруг ногтей, появляются
участки повышенной пигментации кожи.
- Сердце - наблюдаются нарушения ритма.
- Кости - наблюдается снижение плотности костной ткани; могут
возникать внезапные переломы.
- Суставы - поражение суставов отмечается у 25-50% пациентов в
возрасте старше 20 лет; патологические изменения возникают в
крупных (коленных, тазобедренных) и мелких (запястий,
позвоночника) суставах.
- Эндокринная система - у пациентов с болезнью
Вильсона-Коновалова может быть задержка полового созревания; у
мужчин наблюдается увеличение грудных желез - гинекомастия; при
возникновении беременности высока вероятность самопроизвольных
абортов.
- Как протекает болезнь Вильсона-Коновалова?
Примерно у 25% пациентов заболевание
возникает остро, с появления желтухи, повышения температуры тела;
возникновения слабости, расстройств аппетита. Иногда развивается
тяжелое нарушение функции печени (печеночная недостаточность),
которая может иметь молниеносное течение.
При хроническом течении проявления
заболевания развиваются медленно. Сначала возникают признаки
поражения печени, а к 20 годам - нарушения со стороны нервной
системы.
- В каких случаях необходимо обратиться к врачу?
Консультация врача необходима, если у
пациента в биохимическом анализе крови выявляются повышенные уровни
печеночных ферментов (
аланинаминотрансферазы ,
аспартатаминотрансферазы ), которые свидетельствуют о нарушении
функции печени.
Эти изменения могут не сопровождаться
появлением других признаков поражения печени или нарушений со
стороны нервной системы, особенно на начальной стадии заболевания.
Однако, если в семьях людей с изменениями печеночных ферментов в
крови и отсутствием признаков болезни Вильсона-Коновалова, имеются
родственники, страдающие данной патологией, то можно заподозрить
болезнь Вильсона-Коновалова, пройти обследование, уточнить диагноз и
как можно раньше начать лечение.
Кроме того, поводом для обращения к
врачу может послужить возникновение таких заболеваний печени у
пациентов, как: хронический гепатит, цирроз печени , печеночная
недостаточность (часто имеющая молниеносное течение), при которой у
больных наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения, признаки
печеночной энцефалопатии (сонливость, нарушения поведения; на
последней стадии заболевания - кома). Важно помнить, что эти
проявления болезни Вильсона-Коновалова являются следствием
хронического течения этой болезни, а начальные признаки
обнаруживаются в возрасте 8-16 лет.
У многих пациентов с болезнью
Вильсона-Коновалова, у которых развивается цирроз печени, уровни
печеночных ферментов в биохимическом анализе крови могут оставаться
в пределах нормы. В этих случаях важно обследоваться для уточнения
диагноза и начать лечение, направленное на причину появления этих
патологических изменений.
Кроме того, следует обратиться к врачу,
если у больного имеются такие признаки поражения нервной системы,
как: «маскообразное» лицо, повышенное слюноотделение, расстройства
речи, координации движений, походки; дрожание конечностей (тремор);
неспособность больных выполнять мелкие движения; у больных возникают
непроизвольные червеобразные движения пальцев рук, ног (атетоз). Эти
проявления могут свидетельствовать о целом ряде заболеваний нервной
системы, но в сочетании с указанными признаками поражения печени,
они создают картину, характерную для болезни Вильсона-Коновалова.
Типичным для болезни
Вильсона-Коновалова признаком является появление желто-коричневого
кольца по краю роговицы глаза (кольцо Кайзера-Флейшера). Иногда оно
может иметь зеленоватый оттенок. Острота зрения у пациентов с
кольцом Кайзера-Флейшера не снижается. Многие больные могут
самостоятельно обнаружить у себя это кольцо, но в большинстве
случаев (особенно в ранней фазе заболевания), его может рассмотреть
только офтальмолог с помощью специальных приспособлений (с помощью
щелевой лампы).
- Осложнения болезни Вильсона-Коновалова
- Цирроз печени.
Необходимо помнить, что у
большинства пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова возникает
цирроз печени , несмотря на неизмененные показатели функции
печени.
После развития
портальной гипертензии и
асцита выявляется расширенные подкожные
вены на передней брюшной стенке («голова медузы»); появляются
отеки голеней, возникают желудочно-кишечные кровотечения.
- Печеночная недостаточность.
При развитии
печеночной недостаточности у
пациентов наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения, признаки
печеночной энцефалопатии (сонливость, нарушения поведения; на
последней стадии заболевания - кома).
Показатель смертности среди больных
с возникшей фулминантной печеночной недостаточностью составляет
70%.
- Другие осложнения.
К другим осложнениям болезни
Вильсона-Коновалова относится ухудшение неврологических
проявлений. Могут возникать эпилептические припадки.
У женщин с болезнью
Вильсона-Коновалова и циррозом печени редко наступает
беременность.
- Как подтверждается или исключается болезнь
Вильсона-Коновалова?
Целью диагностики болезни
Вильсона-Коновалова является установление наличия заболевания у
пациента и выявление бессимптомных носителей дефектного гена
(расположенного на 13 хромосоме) с целью раннего назначения
эффективного лечения и предупреждения накопления меди во внутренних
органах и тканях.
Несвоевременно начатое лечение болезни
Вильсона-Коновалова обусловлено трудностями диагностики, которые
связаны с тем, что у людей в возрасте до 40 лет заболевание
протекает с признаками поражения печени неустановленного характера
или сопровождается только повышением уровня печеночных ферментов в
крови. Это часто приводит к ошибкам в установлении диагноза. Как
правило, признаки патологии печени появляются у пациентов в возрасте
8-16 лет, а нарушения со стороны нервной системы возникают к 20
годам.
Важно также получить данные о наличии
заболеваний печени (гепатитов, цирроза печени , печеночной
недостаточности) и нейропсихических проявлений у ближайших
родственников больного.
Диагноз болезни Вильсона-Коновалова
устанавливается на основании оценки признаков заболевания и
результатов лабораторных методов диагностики, подтверждающих
нарушения обмена меди в организме. Кроме того, в план обследования
больного должны входить: генетическое тестирование (в том числе и
ближайших родственников пациента), консультация офтальмолога (с
целью обнаружения кольца Кайзера-Флейшера). Можно применять
визуализирующие методы исследования (УЗИ, КТ и МРТ) для изучения
структуры печени и селезенки, а также для выявления патологических
изменений в головном мозге. При необходимости выполняется биопсия
печени.
Детям с любыми признаками поражения
печени необходимо проводить дополнительное обследование с целью
выявления болезни Вильсона-Коновалова.
- Какие исследования может назначить врач?
- Лабораторные методы диагностики
Лабораторные методы диагностики
проводятся для определения показателей метаболизма меди, а
также для установления выраженности нарушений функции печени
и почек при болезни Вильсона-Коновалова.
- Общий анализ крови.
В общем анализе крови у
пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова и развившимися
циррозом печени или печеночной недостаточностью можно
выявить тромбоцитопению.
При возникновении
портальной гипертензии у больных могут обнаруживаться
признаки гиперспленизма: анемия, лейко- и
тромбоцитопения.
- Коагулограмма.
У пациентов болезнью
Вильсона-Коновалова и развившимся циррозом печени
наблюдается снижение протромбинового индекса (отношение
стандартного протромбинового времени к протромбиновому
времени у обследуемого больного, выраженное и
процентах).
- Суточная экскреция меди с мочой.
При болезни
Вильсона-Коновалова важным диагностическим критерием
является повышение уровня суточной экскреции меди с
мочой. В норме этот показатель составляет <30-40
мкг/сут. У большинства пациентов с клиническими
симптомами заболевания эти значения превышают 100
мкг/сут, а при фулминантной печеночной недостаточности
составляют 1000 мкг/сут и более. У пациентов с
бессимптомным течением заболевания экскреция меди с
мочой соответствует норме.
Этот тест информативен для
подтверждения диагноза и оценки эффективности
проводимого лечения. В начале лечения экскреция меди с
мочой значительно повышается и достигает уровня от 2000
до 5000 мкг/сут. В дальнейшем на фоне адекватной терапии
этот показатель должен находиться на уровне 200-500
мкг/сут.
Значения суточной экскреции
меди с мочой могут оставаться в пределах нормы у детей и
пациентов с бессимптомным течением болезни
Вильсона-Коновалова.
- Пеницилламиновый тест.
При проведении теста с
пеницилламином необходимо исследовать мочу, собранную
сразу после приема 500 мг препарата (пеницилламина) и
через 12 часов. У пациентов с болезнью
Вильсона-Коновалова суточная экскреция меди будет
повышаться более 1500 мкг/дл/сут. У здоровых людей
значительного увеличения экскреции меди с мочой не
наблюдается.
- Анализы мочи.
- Изменения в анализах мочи при поражении печени.
У пациентов с
развившимися циррозом печени или печеночной
недостаточностью имеет значение определение
параметров, характеризующих почечную функцию ( белок
, лейкоциты , эритроциты , креатинин , мочевая
кислота ).
- Изменения в анализах мочи при поражении почек.
Если у пациента с
болезнью Вильсона-Коновалова имеется поражение
почек, то у него в анализах мочи можно обнаружить
микрогематурию, незначительную протеинурию,
гиперкальциурию. Кроме того, при болезни
Вильсона-Коновалова может быть повышена концентрация
мочевой кислоты в моче.
- Биохимический анализ крови.
У некоторых пациентов с
болезнью Вильсона-Коновалова (с бессимптомным течением)
отмечаются повышенные уровни активности печеночных
аминотрансфераз: аланинаминотрансферазы (АлАТ),
аспартатаминотрансферазы (АсАТ) .
При болезни
Вильсона-Коновалова снижается концентрация мочевой
кислоты в сыворотке крови.
- Изменения в биохимическом анализе крови при
поражении печени.
В биохимическом анализе
крови пациентов с циррозом печени необходимо
определять следующие показатели:
аланинаминотрансферазу (АлАТ),
аспартатаминотрансферазу (АсАТ), щелочную фосфатазу
(ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазу (ГГТП), билирубин
, альбумин , калий , натрий , креатинин .
У больных циррозом
печени повышается общий билирубин , снижается
содержание альбумина .
- Изменения в биохимическом анализе крови при
поражении почек.
Если у пациента с
болезнью Вильсона-Коновалова имеется поражение
почек, то у него повышаются концентрации мочевины и
креатинина в сыворотке крови.
- Определение содержания церулоплазмина в сыворотке
крови.
Определение содержания
церулоплазмина в сыворотке крови при болезни
Вильсона-Коновалова является скрининговым тестом. В
норме этот показатель составляет 2040 мг/л (20 мг/дл;
1,25-2,81 мкмоль/л). У пациентов с болезнью
Вильсона-Коновалова он снижается. Однако у 15% пациентов
с печеночной манифестацией болезни Вильсона-Коновалова
уровень церулоплазмина остается в пределах нормальных
значений.
- Определение содержания меди в сыворотке крови.
Содержание меди в сыворотке
крови при болезни Вильсона-Коновалова снижено: (<12
мкг/дл). В норме этот показатель составляет 80-160
мкг/дл. Нормальные показатели церулоплазмина и меди в
сыворотке крови и моче не исключают диагноз болезни
Вильсона-Коновалова.
- Генетическое тестирование.
У пациентов с болезнью
Вильсона-Коновалова можно выявить мутации гена ATP7B и
подтвердить предполагаемый диагноз. В настоящее время
идентифицировано более 200 мутаций.
Целесообразно проводить это
исследование и ближайшим родственникам больного для
выявления гетерозиготных носителей патологического гена
с бессимптомным течением болезни Вильсона-Коновалова с
целью назначения эффективной терапии.
- Инструментальные методы исследования
- Определение уровня включения изотопа меди в
церулоплазмин.
С помощью этого
исследования можно оценить метаболизм меди в печени.
- Эхо -КГ.
В ходе этого исследования
можно выявить кардиомиопатию, которая наблюдается у
некоторых пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова.
- УЗИ органов брюшной полости.
УЗИ позволяет определить
размеры и структуру печени и селезенки, наличие
асцитической жидкости в брюшной полости, диаметр и
повышение эхогенности воротной вены, печеночных вен и
нижней полой вены; выявить места сдавления воротной и
нижней полой вены. С помощью этого метода можно выявить
коллатеральное кровообращение, варикозные вены пищевода.
Это исследование
информативно для диагностики асцита
, портальной гипертензии
, рака печени.
- Транскраниальное УЗИ головного мозга.
В ходе этого исследования
можно обнаружить повышенную эхогенность области
базальных ганглиев головного мозга даже у пациентов с
бессимптомным течением болезни Вильсона-Коновалова.
- ЭКГ.
На ЭКГ у пациентов с
болезнью Вильсона-Коновалова и поражением сердца можно
выявить признаки гипертрофии левого или обоих
желудочков, депрессию сегмента ST, инверсию зубца Т,
различные виды нарушений ритма.
- Электроэнцефалография.
Это исследование проводится
пациентам с тяжелыми нарушениями со стороны ЦНС, у
которых могут регистрироваться эпилептические приступы.
- Рентгенологические исследования.
При проведении
рентгенологического исследования костной ткани и
двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии у пациентов с
болезнью Вильсона-Коновалова выявляется остеопороз.
- Рентгеновская компьютерная томография головного
мозга.
В ходе этого исследования в
головном мозге визуализируются: расширенные передние
рога латеральных желудочков головного мозга; диффузная
атрофия коры больших полушарий и мозжечка; очаги
пониженной плотности в области базальных ганглиев.
- Рентгеновская компьютерная томография органов
брюшной полости.
Это исследование позволяет
получить информацию о величине, форме, состоянии сосудов
печени, плотности паренхимы органа.
- Позитронно-эмиссионная томография головного мозга.
С помощью этого
исследования можно оценить состояние метаболизм глюкозы
в головном мозге (в области мозжечка, полосатого тела
базальных ганглиев, коры и таламуса).
- Магнитнорезонансная томография головного мозга.
Это исследование более
информативно в диагностике болезни Вильсона-Коновалова,
чем КТ головного мозга.
- Магнитнорезонансная томография органов брюшной
полости.
Магнитнорезонансная
томография позволяет получить изображение
паренхиматозных органов брюшной полости, крупных
сосудов, забрюшинного пространства.
- Биопсия печени.
При морфологическом
исследовании биоптата печени выявляются дистрофические
изменения клеток печени.
- Определение содержания меди в ткани печени.
В качестве диагностического
метода используется определение концентрации меди в
ткани печени: повышение содержания меди более 250 мкг/г
(до 3000 мкг/г) сухого вещества ткани печени
подтверждает диагноз болезни Вильсона-Коновалова.
- Консультация окулиста.
Накопление меди в роговице
(кольцо Кайзера-Флейшера) происходит после насыщения
медью печени. Представляет собой желто-коричневую
пигментацию по периферии роговицы. Иногда пигментация
может иметь зеленоватый оттенок. Кольцо Кайзера-Флейшера
всегда обнаруживается у больных с неврологическими
проявлениями заболевания; редко у больных с симптомами
поражения печени.
Острота зрения у пациентов
с кольцом Кайзера-Флейшера не снижается. Это кольцо
можно рассмотреть с помощью щелевой лампы.
Кольцо Кайзера-Флейшера
становится менее выраженным или исчезает при назначении
эффективной терапии.
- Критерии диагностики болезни Вильсона-Коновалова
Критериями диагностики болезни
Вильсона-Коновалова являются:
- Обнаружение кольца Кайзера-Флейшера.
- Снижение содержания церулоплазмина сыворотки крови (менее 20
мг/дл).
- Снижение содержания меди в сыворотке крови (менее 12
мкг/дл).
- Повышение экскреции меди с мочой (более 100 мкг/сут).
- Положительные результаты пеницилламинового теста.
- Повышенное содержание меди в ткани печени (более 250 мкг/г
сухого вещества).
- Отсутствие включения изотопа меди в церулоплазмин.
У больного с нейропсихическими
симптомами (или другими проявлениями, позволяющими заподозрить
болезнь Вильсона-Коновалова) наличие кольца Кайзера-Флейшера и
снижение содержания церулоплазмина сыворотки (менее 20 мг/дл) будут
свидетельствовать в пользу болезни Вильсона-Коновалова.
Если у пациента имеются признаки
хронического заболевания печени, но нет кольца Кайзера-Флейшера, то
для установления диагноза болезни Вильсона-Коновалова достаточно
получить доказательства повышенного содержания меди в ткани печени
(более 250 мкг/г сухого вещества) и снижения содержания
церулоплазмина сыворотки крови.
- Как лечат болезнь Вильсона-Коновалова?
Целями лечения являются: уменьшение
количества поступающей с пищей меди; снижение запасов меди в
организме.
После начала лечения болезни
Вильсона-Коновалова улучшение состояния пациентов наступает примерно
через 5-6 месяцев и сохраняется в течение 2 лет. Как правило,
исчезают нарушения со стороны нервной системы.
Без лечения заболевание приводит к
смертельному исходу (примерно в возрасте 30 лет) в результате
печеночной, почечной недостаточности, а также в результате
кровотечений.
Лечение пациентов с болезнью
Вильсона-Коновалова проводится немедикаментозными, медикаментозными
и хирургическими методами.
- Немедикаментозное лечение
Немедикаментозные мероприятия
направлены на изменение образа жизни пациента: отказ от
алкоголя, соблюдение диеты, отказ от применения
гепатотоксических препаратов.
Пациенты с болезнью
Вильсона-Коновалова должны придерживаться диеты, которая
направлена на уменьшение поступления меди в организм.
С этой целью необходимо
исключить продукты с высоким содержанием меди , к которым
относятся: баранина, свинина, мясо фазана, уток, гусей,
кальмары, семга, субпродукты (печень, почки, сердце),
морепродукты (устрицы, креветки, крабы, лобстер, морские
гребешки, мидии), соевые продукты, орехи, грибы, сухофрукты
(изюм, финики, чернослив), некоторые фрукты (авокадо),
фасоль, горох, чечевица, пшено, ячмень, ржаной хлеб, свежий
картофель, молочный шоколад, какао, минеральная вода.
В одной порции потребляемого
продукта должно содержаться менее 0,1 мг меди. Порцией можно
считать 3-4 унции мяса, рыбы, дичи (1 унция - 28,35 г); ½
чашки овощей; 1 кусок хлеба.
- Содержание меди в различных продуктах
|
Продукт |
Содержание меди (мг/г веса) |
Стандартная порция |
Содержание меди в порции |
|
Мясные и рыбные продукты |
| Рыба |
0,61 |
120 |
0,07 |
| Индейка |
0,71 |
120 |
0,09 |
| Цыпленок |
0,34 |
120 |
0,04 |
| Говядина
|
0,82 |
120 |
0,10 |
| Свиная
печень |
141,14 |
120 |
16,94 |
|
Яйца и молочные продукты |
| Яйцо |
0,8 |
40 |
0,03 |
| Сыр Чеддер
|
0,44 |
120 |
0,05 |
| Мягкий сыр
|
0,45 |
120 |
0,05 |
| Молоко |
0,33 |
120 |
0,04 |
|
Хлебобулочные изделия |
| Хлеб из
пшеничной муки |
1,07 |
30 |
0,03 |
| Кекс |
0,60 |
30 |
0,02 |
|
Морепродукты |
| Морские
гребешки |
0,27 |
120 |
0,03 |
| Моллюски
|
6,08 |
120 |
0,73 |
| Крабы |
7,39 |
120 |
0,89 |
| Креветки |
1,75 |
120 |
0,21 |
| Устрицы |
2,89 |
120 |
0,35 |
| Мидии |
4,75 |
120 |
0,57 |
| Лобстер |
36,60 |
120 |
4,39 |
|
Сладости |
| Патока |
43,36 |
15 |
0,65 |
| Леденцы |
1,18 |
15 |
0,02 |
|
Овощи |
| Горох |
2,38 |
120 |
0,29 |
| Фасоль
обыкновенная |
3,95 |
120 |
0,47 |
| Соя |
109 |
120 |
0,13 |
|
Фрукты |
|
Консервированный яблочный сок |
0,20 |
120 |
0,02 |
| Авокадо |
1,68 |
120 |
0,20 |
| Изюм |
1,68 |
30 |
0,05 |
|
Орехи |
| Грецкие
орехи |
6,51 |
30 |
0,20 |
| Арахисовое
масло |
8,53 |
30 |
0,26 |
|
Супы |
| Луковый суп |
1,49 |
15 |
0,20 |
| Бульон из
говядины |
0,20 |
15 |
0,00 |
|
Грибы |
| Высушенные |
2,12 |
50 |
0,11 |
|
Консервированные |
2,30 |
50 |
0,12 |
|
Напитки |
| Чай |
0,025 |
120 |
0,03 |
| Кока-Кола
(в бутылках) |
0,001 |
356 |
0,00 |
| Кока-Кола
(в банках) |
0,004 |
356 |
0,001 |
| Спрайт
(в бутылках) |
0,004 |
356 |
0,001 |
| Спрайт
(в банках) |
0,001 |
356 |
0,00 |
| Апельсиновый
сок
(в бутылках) |
0,003 |
356 |
0,001 |
Пациенты с болезнью
Вильсона-Коновалова должны употреблять деминерализованную
или дистиллированную воду, если питьевая вода содержит
значительные количества меди (более 100 мкг/л). В литре
воде, которая предназначена пациентам с болезнью
Вильсона-Коновалова должно быть не более 1 мкг меди.
Рекомендуется бессолевой режим
- соль должна содержать 0,7 г% меди. Не следует готовить и
хранить пищу в медной посуде.
Пациенты с болезнью
Вильсона-Коновалова должны регулярно консультироваться с
диетологом о составе своего пищевого рациона.
Пациенты должны отказаться от
приема алкоголя и избегать применения гепатотоксических
препаратов.
К гепатотоксичным относятся
следующие лекарственные средства: нестероидные
противовоспалительные препараты ( индометацин , ибупрофен );
изониазид ; вальпроевая кислота ; эритромицин ;
амоксициллина/клавуланат ; кетоконазол ; хлорпромазин
(Аминазин) ; эзетимиб ; аминогликозиды ; ( амиодарон
(Кордарон); метотрексат ; метилдопа (Допегит); толбутамид ).
- Медикаментозное лечение
Медикаментозное лечение
проводится на протяжении всей жизни больного с момента
установления диагноза или обнаружения гомозиготного
носительства дефектного гена.
Непрерывное лечение является
залогом повышения показателей выживаемости. Необоснованное
прекращение лечения чревато развитием необратимых изменений
(в частности, печеночной недостаточности) и смертью
больного.
- D-пеницилламин.
Препарат выбора в лечении
болезни Вильсона-Коновалова - D-пеницилламина ( Купренил
).
Купренил - это хелатор
меди. Применяется внутрь, натощак (не следует принимать
пищу за 1,5 ч до и после приема). Взрослым назначается c
постепенным увеличением дозы с 250 мг/сут (до 2 г в
день). Начальная доза для детей составляет 150 мг, в
дальнейшем повышается до 750 мг в день. Доза делится на
4 приема. Увеличение дозы производится на 250 мг в
неделю.
Повышение дозы проводят до
достижения уровня экскреции меди с мочой 2000-5000
мкг/сутки.
В дальнейшем проводят
поддерживающую терапию в дозе 750-1250 мг/сутки.
Экскреция меди с мочой должна уменьшиться до 500-1000
мг/сутки. Связывает ионы меди, ртути, свинца, железа и
кальция. При болезни Вильсона-Коновалова препарат
усиливает экскрецию с мочой избытка меди, нормализуя ее
содержание в тканях. Необходим постоянный мониторинг
функции почек и печени. В первые 4-6 недель после начала
специфической терапии контроль осуществляется
еженедельно, далее в течение 6 месяцев - ежемесячно.
При адекватном лечении
через 3-5 лет после начала терапии у 80% больных
происходит полное исчезновение симптомов.
Побочные эффекты терапии
купренилом:
- Ранние побочные эффекты:
На ранних этапах (в
первый месяц) терапии у 20% пациентов наблюдается
появление или ухудшение неврологической
симптоматики, что связано с мобилизацией меди из
депо. Приходится снизить дозу до 250 мг/сутки и
постепенно повышать под контролем экскреции мочи.
В первые месяцы
развиваются реакции гиперчувствительности -
лихорадка, кожный зуд, сыпь, лимфаденопатия. При
временной отмене препарата эти явления проходят.
После купирования симптоматики терапию возобновляют
в дозе 250 мг/сутки в комбинации с преднизолоном (
Преднизолон табл. ) в дозе 20-30 мг/сутки. В течение
месяца дозу D-пеницилламина увеличивают с
постепенной отменой преднизолона.
- Поздние побочные эффекты:
У 5-7% больных поздние
побочные эффекты терапии развиваются после года
лечения: дерматопатия, миастения, аутоиммунные
расстройства (волчаночный синдром, синдром
Гудпасчера). При развитии этих побочных реакций
D-пеницилламин отменяется и назначается триентин.
D-пеницилламин должен
быть также отменен при развитии значительной
протеинурии -более 1 г/сутки.
- Пиридоксин.
D-пеницилламин дает
антипиридоксиновый эффект. Поэтому к терапии необходимо
добавить пиридоксин в дозе 25-50 мг/сутки внутрь.
- Триентин.
Триентин - это хелатор
меди. Используется при невозможности применения
D-пеницилламина. Дозы: 1-2 г/сутки в 3 приема натощак.
Тяжелым побочным эффектом является сидеробластная
анемия.
- Препараты цинка.
Применяется цинка сульфат (
Цинктерал ) внутрь перед едой взрослым 0,4-1,2 г/сут в 3
приема.
Цинк способствует абсорбции
меди и переводит медь в нетоксическую форму. Прием
препаратов цинка относительно безопасен. Побочные
эффекты: пищеварительные расстройства и головная боль.
Цинк рекомендуется назначать пациентам с бессимптомным
течением болезни Вильсона-Коновалова на ранних стадиях
заболевания. Одновременное назначение цинка и
D-пеницилламина (Купренил) не рекомендуется.
- Хирургическое лечение
Пациентам с развившейся
портальной гипертензией проводится трансюгулярное
внутрипеченочное шунтирование.
Лечение варикозных вен
пищевода, желудка, кишечника, а также асцита проводится как
консервативными, так и хирургическими методами.
Ортотопическая трансплантация
печени показана больным с развившейся фулминантной
печеночной недостаточностью или пациентам с циррозом печени
на поздней стадии, прогрессирующем, несмотря на проводимую
терапию.
- Что должен знать и делать сам пациент?
Пациенты должны отказаться от приема
алкоголя, соблюдать диету и избегать применения препаратов,
способных оказать повреждающее действие на печень.
При наступлении беременности лечение
препаратами, способствующими выведению меди из организма, не должно
прекращаться.
Всем пациентам с болезнью
Вильсона-Коновалова проводится пожизненное лечение. В первый год
после установления диагноза осмотры больных проводятся каждые 2
месяца. В дальнейшем такие консультации должны стать ежегодными.
Ежегодно больные должны осматриваться
офтальмологом для оценки состояния колец Кайзера-Флейшера: на фоне
эффективного лечения может уменьшиться интенсивность окрашивания
колец или они могут полностью исчезать. При эффективном лечении они
исчезают у 80% пациентов в течение 5 лет.
Больным с признаками поражения печени
необходимы консультации гастроэнтеролога. При появлении симптомов
печеночной недостаточности важно обсудить с хирургом вопрос
необходимости трансплантации печени.
- Прием каких препаратов должен ограничивать пациент
с болезнью Вильсона-Коновалова?
Пациенты должны отказаться от
применения препаратов, способных оказать повреждающее действие на
печень. К ним относятся: нестероидные противовоспалительные
препараты ( индометацин , ибупрофен ( Нурофен ) ); изониазид ;
вальпроевая кислота ( Депакин ) ; эритромицин ; амоксициллина
/клавуланат ( Аугментин , Амоксиклав ) ; кетоконазол ( Низорал ) ;
хлорпромазин ( Аминазин ) ; эзетимиб ( Эзетрол ) ; аминогликозиды ;
амиодарон ( Кордарон ); метотрексат ; метилдопа ( Допегит );
толбутамид .
- Профилактика болезни Вильсона-Коновалова
Нарушения обмена меди в организме
вызваны наличием у пациентов дефектного (патологического) гена.
У пациентов с болезнью
Вильсона-Коновалова можно выявить мутации гена ATP7B и подтвердить
предполагаемый диагноз. В настоящее время известно более 200
дефектов (мутаций) этого гена. Целесообразно проводить это
генетическое тестирование и ближайшим родственникам больного для
выявления носителей дефектного гена с течением болезни
Вильсона-Коновалова без каких бы то ни было проявлений. Это важно,
так как таким образом можно раньше начать лечение заболевания.
- Прогноз при болезни Вильсона-Коновалова
Прогноз зависит от длительности
заболевания и сроков начала лечения. Он благоприятный у тех
пациентов, лечение которых было начато до начала поражения печени и
нервной системы.
Кроме того, передача дефектного гена от
родителей к детям осуществляется аутосомно-рецессивно. То есть, если
у обоих родителей нет таких генов, то у их детей болезни
Вильсона-Коновалова не будет. Если у обоих родителей есть дефектный
ген, то при каждой новой беременности вероятность рождения ребенка с
этим заболеванием составляет 25%. При этом в 50% случаев могут
рождаться дети-носители дефектного гена, но без признаков
заболевания, и в 25% случаев - здоровый ребенок без дефектного гена.
Поэтому если родители ребенка с
болезнью Вильсона-Коновалова планируют иметь других детей, они
должны проконсультироваться с генетиком и оценить возможный риск
рождения других детей с данной патологией.
Вернуться к вопросам
|
